はじめに

NO ENERGY, NO LIFE

生命の維 持にはエネルギーが必要です。生命がエネル ギー作り出す仕組みを研究するのが、生体エネルギー学 (Bioenergetics) です。 生命のエネルギー通貨である ATP の大部分は、呼吸による酸化的リン酸化により効率よく作られます。我々の体では、細胞内器官であるミトコンドリアに存在 するATP合成酵素がATPを作り 出します。作 られたATPはすぐに様々な酵素によって消費されます。たとえば、細胞内小器官（オルガネラ）に存在する V-ATPase は、ATPを分解することでプロトンを小胞内に運び、内部を酸性化します。この酸性化によって、オートファジーやタンパ ク質の品質管理、免疫反応の１部も 担われています。

native state 構造生物学による生命現象の解明

生命体は、環境の変化や代謝の負荷、老化、ストレス、細胞の損傷など、さまざまな状況にさらさ れながらも、エネルギーの使い方を柔軟に調節することで生命を維持しています。このような 生命のしなやかさを支える中心的な役割を担っているのが、細胞内の膜システムであり、その中でもミトコンドリアは特に重要な存在です。 ミトコンドリアは、呼吸によって ATP を産生する「エネルギー工場」であるだけでなく、細胞の代謝状態を全体として調節するハブとして機能しています。興味深いことに、ミトコンドリアは細胞の 状態に応じて形そのものを変化させます。ATP 産生が活発なときには、内膜が折り畳まれた発達した クリステ構造 が形成されます。一方、老化などにより代謝活性が低下すると、内膜構造は再編成され、クリステが著しく減少、あるいはほとんど消失したミトコンドリアも現 れます。このような内膜構造の変化は、ミトコンドリア機能制御の根幹をなす現象です。 さらにミトコンドリアは、エネルギー産生器官であると同時に、細胞死（アポトーシス）を開始する装置としても機能します。強 い細胞ストレスが加わると、ミトコンドリア内膜に「透過性遷移孔（PTP）」が形成され、ミトコンドリア機能は急速に破綻し ます。近年、この PTP の形成に ATP 合成酵素が関与する可能性が示され、とくに Fo 部位や二量体・高次集合体との関係が注目されています。PTP の開口は、シトクローム c の放出を引き金として不可逆的な細胞死を誘導しますが、その分子構造はまだ十分に解明されていません。 ミトコンドリア内膜には、ATP 合成酵素や呼吸鎖複合体など、エネルギー変換を担う巨大な膜タンパク質が高密度に集まり、超分子構造を形成しています。しかし、これらの膜タンパク質が生 体膜上でどのように集まり、代謝変化、老化、ストレス、細胞死といった生命状態の変化にどのように応答しているのかは、これ までほとんど直接観察されてきませんでした。 私たちの研究室では、こうした問題に対して、**膜タンパク質を生体膜ごとそのまま観察する「native state 構造解析」**に取り組んでいます。クライオ電子顕微鏡を用いて、ミトコンドリア膜やシナプス小胞、リソソームなどのオルガネラ膜を可溶化せずに解析する ことで、膜タンパク質が実際に機能している状態の構造を直接捉えます。 この新しい構造生物学的アプローチにより、ミトコンドリア病、老化、ストレス応答、アポトーシスといった生命現象を、分子の 集まり方や構造の変化という視点から理解することを目指しています。

図1.ミトコン ドリアの機能の破綻は、生命力の衰退を引き起こす (上図)。 我々は、ミトコンドリア機能の根源である超分子構造をnative state 構 造解析で明らかにすることができた

図2  native state 構造解析することで、ミトコンドリア病、老化、 ストレス応答、アポトーシスといった生命現象を、分子の集まり方や構造の変化という視点から理解することを目指しています